En 1954, con la Guerra Fría en apogeo, el agente Daniels y su compañero viajan a Shutter Island para investigar la desaparición de una psicópata en el Hospital Ashecliffe para Criminales Trastornados. Envueltos en un ambiente sobrenatural y a la espera de un fuerte huracán, se van a enfrentar a asesinos y psiquiatras de dudosas intenciones, mientras intentan confirmar los rumores sobre experimentos de control mental. Daniels recordará inevitablemente sus miedos, sin saber si saldrá vivo de allí.

Roy Waller (Nicolas Cage) es un adinerado y veterano estafador lleno de manías y tics que trabaja en asociación con un timador llamado Frank Mercer (Sam Rockwell)
Después de perder las pastillas que sosiegan su comportamiento neurótico, Roy visita al Dr. Klein (Bruce Altman), un psiquiatra que terminará poniéndole en contacto con su desconocida hija Angela (Alison Lohman), quien pronto se querrá involucrar en los procederes delictivos de su progenitor.